¿Por qué tomar cocaína, si ya no da placer?
Las personas que han consumido cocaína durante mucho tiempo informan de una experiencia aparentemente paradójica:
El placer que obtienen al tomar la droga disminuye, incluso cuando la droga intensifica su control sobre su comportamiento.
Un estudio reciente respaldado por NIDA arroja luz sobre por qué podría ser esto. Los investigadores demostraron que, en ratones, un desequilibrio inducido por la cocaína en la actividad de dos poblaciones clave de neuronas en el sistema de recompensa persiste durante un período más prolongado después de la exposición repetida a la droga.
Para los consumidores a largo plazo, sugieren los investigadores, este cambio podría debilitar el “subidón” de la cocaína y fortalecer la compulsión de buscar la droga.
Una proporción distorsionada.
Drs. Congwu Du y Yingtian Pan y sus colegas de la Universidad de Stony Brook en Nueva York y del NIDA inyectaron a dos grupos de ratones una sola dosis de cocaína (8 miligramos por kilogramo de peso corporal). Un grupo de ratones ya había estado expuesto al fármaco a diario durante 2 semanas y el otro, un grupo de control, estaba recibiendo el fármaco por primera vez.
Usando una novedosa técnica de medición e imagen dual (ver Luces, cámara, acción neuronal), los investigadores rastrearon el impacto del fármaco en los niveles de actividad de dos poblaciones de neuronas espinosas medianas (MSN) en el cuerpo estriado de los dos grupos.
Una de las dos poblaciones de MSN observadas por los investigadores interactúa con la dopamina a través de receptores llamados D 1 R. Cuando se activan con la dopamina, las MSN D 1 R estríateles dan lugar a sentimientos placenteros, motivan a un animal o una persona a repetir la experiencia que produjo estos sentimientos, y promover la conversión de dicha motivación en acción estimulando las neuronas en la corteza motora del cerebro.
La otra población de MSN interactúa con la dopamina a través de un receptor diferente, llamado D 2 R. Cuando se activa, los MSN D 2 R contrarrestan los efectos de los MSN D 1 R. Atenúan la euforia y la búsqueda de drogas e inhiben la corteza motora.
En el experimento, los Dres. Du y Pan encontraron que inmediatamente después de la inyección de cocaína, la activación de D 1 R MSN aumentó y la activación de D 2 R MSN disminuyó, tanto en los ratones que habían estado expuestos diariamente a la droga como en los que fueron expuestos por primera vez. Como resultado, en ambos grupos, la proporción de activación de D 1 R MSN a D 2 R MSN cambió drásticamente a favor de las D 1 R MSN y sus efectos promotores de recompensa y motivación.
Sin embargo, de 5 a 7 minutos después de la inyección, las relaciones de actividad D 1 R / D 2 R divergieron entre los dos grupos de ratones. En los ratones control, D 1 R activación rápidamente cayó de nuevo a su nivel de referencia, causando que el D 1 R / D 2 R relación a también volver a cerca de la línea de base.
En los ratones que habían sido expuestos diariamente a la cocaína, por el contrario, la D inducida por la cocaína 1 de activación R aumentó de forma constante durante la totalidad de los 30 minutos que se observaron los animales. Como resultado, D 1 R / D 2 R se elevó más y permaneció elevado durante más tiempo en los ratones expuestos diariamente que en los ratones de control (ver Figura 1).
Drs. Du y Pan señalan que el rápido aumento y disminución de la relación de actividad D 1 R / D 2 R MSN observada en ratones de control se ajusta a un patrón de “entrada rápida, salida rápida” que se ha demostrado que subyace a la euforia exagerada que produce la cocaína y otras drogas adictivas confieren.
Los investigadores sugieren que si la desviación de este patrón de activación que observaron en los ratones expuestos diariamente también se mantiene en las personas, podría ayudar a explicar por qué los consumidores de cocaína a largo plazo informan menos euforia por tomar la droga.
Los investigadores proponen que el curso prolongado de la activación de D 1 R / D 2 R MSN inducida por la cocaína después de la exposición repetida también mejorará el impulso de un animal o una persona para buscar la droga. El Dr. Pan explica:
La dopamina activa e inhibe los circuitos cerebrales y, normalmente, esta acción dual produce resultados conductuales saludables. La cocaína altera este equilibrio.
Mejora la señalización D 1 R MSN que promueve comportamientos de búsqueda de drogas en personas y animales, y suprime la señalización D 2 R MSN que normalmente frena esos comportamientos. En nuestro experimento, demostramos que este desequilibrio es de corta duración en los ratones cuando se exponen al fármaco por primera vez, pero de larga duración en los ratones que ya han estado expuestos repetidamente.
La exposición regular a la cocaína inclina la señalización D 1 R / D 2 R hacia la señalización de recompensa.
Tanto en ratones sin experiencia con cocaína como expuestos diariamente, la proporción D 1 R / D 2 R aumentó abruptamente después de una inyección de cocaína.
En los ratones que no habían recibido cocaína, la proporción volvió rápidamente a casi la línea de base, pero en los ratones expuestos diariamente, se mantuvo elevada durante 30 minutos de observación.
Se necesita más investigación.
“El campo de la investigación no se había esforzado mucho en separar cómo estos dos sistemas receptores de dopamina están involucrados en el recableado del cerebro expuesto al consumo crónico de cocaína o sus efectos sobre la ingesta compulsiva de drogas”, dice la Dra. Nora D. Volkow, Directora del NIDA y una colaboradora en el estudio. “Este trabajo destaca la importancia de la participación relativa de la señalización D 1 R versus D 2 R”.
Drs. Du y Pan tienen más trabajo por hacer para demostrar que sus observaciones explican el menor disfrute de los consumidores de cocaína a largo plazo y el aumento de la compulsión por consumir la droga. Como primer paso, planean examinar si el aumento de la relación de actividad D 1 R / D 2 R MSN aumenta realmente el comportamiento de búsqueda de drogas de los animales.
Esto será muy desafiante, dice el Dr. Du, porque requerirá adaptar su técnica de imágenes para monitorear los MSN en animales despiertos y en movimiento. Hasta la fecha, lo han usado solo con animales anestesiados y restringidos.
Drs. Du y Pan tienen más trabajo por hacer para demostrar que sus observaciones explican el menor disfrute de los consumidores de cocaína a largo plazo y el aumento de la compulsión por consumir la droga.
Como primer paso, planean examinar si el aumento de la relación de actividad D 1 R / D 2 R MSN aumenta realmente el comportamiento de búsqueda de drogas de los animales.
Esto será muy desafiante, dice el Dr. Du, porque requerirá adaptar su técnica de imágenes para monitorear los MSN en animales despiertos y en movimiento. Hasta la fecha, lo han usado solo con animales anestesiados y restringidos.
Otra pregunta pendiente es si el consumo de cocaína a largo plazo realmente cambia el curso temporal de la activación de D 1 R MSN en las personas como lo hace en los ratones.
El Dr. Pan señala que, aunque la investigación aún no ha abordado esta pregunta, los estudios de imágenes realizados en el laboratorio del Dr. Volkow han demostrado que la cocaína amortigua la señalización D 2 R tanto en las personas como en los ratones.
Si más investigaciones confirman las hipótesis de los investigadores, dice el Dr. Volkow, “los tratamientos que fortalecen la señalización D 2 R podrían ayudar a las personas a dejar de consumir cocaína”.
Luces, cámara, acción neuronal.
Notas.
Para lograr sus observaciones, los Dres. Du y Pan desarrollaron una técnica de imagen dual basada en una nueva microsonda que se utilizó para visualizar neuronas individuales en las profundidades del cerebro.
La técnica les permitió distinguir las poblaciones de MSN D 1 R y D 2 R, y realizar un seguimiento de los cambios de momento a momento en los niveles de calcio de cada uno. Los niveles de calcio reflejan directamente el nivel de activación de una neurona.
Este estudio fue apoyado por las subvenciones de NIH / NIDA DA021200, DA028534, DA032228 y DA029718, con la colaboración de la Dra. Nora Volkow en su papel como científica intramuros en el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo.
El Dr. Du relata: “Primero, usamos ratones modificados genéticamente para incorporar marcadores visuales llamados proteínas fluorescentes verdes mejoradas (EGFP) en sus D 1 R o D 2 R.
Cuando expusimos el cuerpo estriado de un animal a la luz de un microscopio de fluorescencia, las EGFP emitirían luz verde, revelando la población que se había marcado.
A continuación, infundimos el cuerpo estriado de cada animal con un indicador de calcio, llamado Rhod 2, que emite luz roja cuando se une al calcio después de la excitación bajo un microscopio fluorescente y aumenta su brillo cuando aumenta el nivel de calcio. Luego, realizamos imágenes continuas a través del microscopio de fluorescencia antes, durante y durante 30 minutos después de la administración de cocaína. Finalmente, combinamos y analizamos las imágenes en una computadora.
Imágenes utilizadas para medir y comparar la activación de las MSN D 1 R (izquierda) y D 2 R (derecha) en el cuerpo estriado Los investigadores utilizaron ratones en los que las MSN D 1 R o D 2 R se habían etiquetado con EGFP y se habían utilizado Colorante Rhod2 para visualizar los niveles de calcio en las células.
Con una técnica llamada imagen fluorescente con microsonda, los investigadores tomaron imágenes de células EGFP fluorescentes y del tinte Rhod2 fluorescente en el cuerpo estriado de los ratones después de que los animales hubieran recibido cocaína.
Luego combinaron las dos imágenes para seleccionar células EGFP (que muestran un brillo verde) y medir los niveles de Rhod2 (que muestran un brillo rojo y sirven como proxy de los niveles de calcio) en estas células; las celdas seleccionadas para las mediciones están encerradas en un círculo.
